Nowe podejście w badaniach nad Alzheimerem może wyjaśniać, dlaczego leki GLP-1 wykazują obiecujące działanie przeciw demencji
Naukowcy z Buck Institute for Research on Aging odkryli zaskakujący element w walce z chorobą Alzheimera i innymi rodzajami demencji: metabolizm cukru w mózgu. Opublikowane w Nature Metabolism badania ujawniają, jak rozkład glikogenu – magazynowanej formy glukozy – w neuronach może chronić mózg przed toksycznym nagromadzeniem białek i degeneracją.
Glikogen zwykle uważany jest za rezerwę energetyczną w wątrobie i mięśniach. Choć niewielkie ilości występują także w mózgu, głównie w komórkach wspierających zwanych astrocytami, jego rola w neuronach była dotąd ignorowana.
„To nowe badanie podważa dotychczasowy pogląd, i robi to w sposób mający znaczące implikacje,” mówi prof. Pankaj Kapahi, PhD, starszy naukowiec w badaniu.
„Magazynowany glikogen nie leży bezczynnie w mózgu – uczestniczy w patologiach.”
Glikogen i tau – toksyczne powiązanie
W obrazach mózgu badacze uwidocznili komórki nerwowe (neurony), w których zaznaczono dwa związki: białko tau (na czerwono) i glikogen (na zielono). Tam, gdzie oba występują blisko siebie, kolor zmienia się na żółty lub pomarańczowy. Eksperymenty wykazały, że w chorobie Alzheimera glikogen gromadzi się w neuronach i może łączyć się z tau, co sprzyja jego agregacji – procesowi uważanemu za kluczowy w rozwoju choroby.
Zespół kierowany przez postdoka Sudipta Bar, PhD odkrył, że w modelach muszek i ludzkich neuronów z tauopatią (grupa chorób neurodegeneracyjnych obejmująca Alzheimera) neurony akumulują nadmiar glikogenu. Co ważniejsze, jego nadmiar wydaje się przyspieszać postęp choroby. Tau, słynne białko tworzące splątki w mózgach chorych na Alzheimera, fizycznie wiąże glikogen, blokując jego rozkład.
Gdy glikogen nie może zostać rozłożony, neurony tracą istotny mechanizm zarządzania stresem oksydacyjnym – kluczowym czynnikiem starzenia i neurodegeneracji. Przywracając aktywność enzymu glikogenofosforylazy (GlyP) – inicjującego rozkład glikogenu – naukowcy zmniejszyli uszkodzenia związane z tau u muszek owocówek i ludzkich neuronów pochodzących ze stem cells.
Zmiana toru metabolicznego cukru
Zamiast wykorzystywać glikogen do produkcji energii, neurony wspomagane enzymatycznie kierowały cząsteczki cukru do szlaku pentozofosforanowego (PPP) – kluczowej drogi w wytwarzaniu NADPH i glutationu, molekuł chroniących przed stresem oksydacyjnym.
„Dzięki zwiększonej aktywności GlyP, neurony mogły skuteczniej neutralizować szkodliwe reaktywne formy tlenu, zmniejszając uszkodzenia i wydłużając życie muszek w modelu tauopatii,” mówi Bar.
Jeszcze bardziej obiecujące było odkrycie, że ograniczenie kalorii (dietary restriction, DR) – znana interwencja wydłużająca życie – naturalnie zwiększało aktywność GlyP i poprawiało wyniki związane z tau u muszek. Efekty te udało się też odtworzyć farmakologicznie przy użyciu 8-Br-cAMP, co sugeruje, że korzyści ograniczenia kalorii mogą być imitowane lekami aktywującymi system „oczyszczania cukru”.
„To może wyjaśniać, dlaczego leki GLP-1, stosowane obecnie głównie w odchudzaniu, wykazują potencjał przeciw demencji, prawdopodobnie naśladując ograniczenie kalorii,” dodaje Kapahi.
Dowody w ludzkich neuronach
Naukowcy potwierdzili podobną akumulację glikogenu i ochronne działanie GlyP w neuronach pochodzących od pacjentów z otępieniem czołowo-skroniowym (FTD), wzmacniając potencjał terapii translacyjnych. Kapahi podkreśla także znaczenie muszki owocówki jako modelu pozwalającego zrozumieć wpływ dysregulacji metabolicznej na neurodegenerację.
Współpraca kluczem do sukcesu
Badania były możliwe dzięki współpracy laboratoriów: eksperci od starzenia i neurodegeneracji muszek z Buck Institute korzystali z doświadczenia laboratoriów proteomiki w Schilling i Seyfried Lab (Emory University) oraz z laboratoriów specjalizujących się w ludzkich iPSC i neurodegeneracji (Ellerby Lab).
Nowa strategia terapeutyczna
„To badanie podkreśla metabolizm glikogenu jako niespodziewanego bohatera w mózgu i otwiera nowy kierunek w poszukiwaniu terapii przeciw Alzheimerowi i pokrewnym chorobom,” mówi Kapahi.
„Odkrywając, jak neurony zarządzają cukrem, możemy opracować nową strategię terapeutyczną: taką, która celuje w wewnętrzną chemię komórki, by zwalczać starzenie się mózgu. W miarę jak społeczeństwo się starzeje, takie odkrycia dają nadzieję, że lepsze zrozumienie – a może i przywrócenie równowagi – ukrytego kodu cukrowego mózgu, może dostarczyć potężnych narzędzi w walce z demencją.”